En 1954, instalase precariamente en Buenos Aires y deambula por las redacciones de todos los diarios y revistas en busca de empleo. La revista Esto Es publica su primera página de humor gráfico. Desde entonces y hasta el día de hoy continúan siendo publicados ininterrupitamente sus dibujos humorísticos en una infinidad de diarios y revistas de América Latina y Europa. En 1960 se casa con Alicia Colombo. No tuvo hijos. La luna de miel en Río de Janeiro fue la primera salida de la Argentina.
En 1963 lanza su primer libro de humor, Mundo Quino, una recopilación de dibujos de humor gráfico mudos.
Un 29 de septiembre de 1964 aparece Mafalda por primera vez y a partir de entonces fueron lanzados varios libros en la Argentina y en el extranjero. Viajó a varios países divulgando su trabajo y recibió diversos premios de nivel internacional, entre ellos el de dibujante del año, en 1982. Actualmente publica dibujos inéditos en la revista semanal del diario Clarín.
Mafalda es la obra maestra de Quino. 
A través del personaje de una nena aparentemente inocente y sus amigos,
Quino reflexionaba sobre la realidad política y social, siempre con un toque de humor.
Mafalda, fué traducida a 10 idiomas, exportada al extranjero y también fue modelo de campañas de UNICEF, estampillas y postales.
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